Osteoartikuläre Infektion durch Talaromyces Marneffei und Salmonellen bei einer Person mit HIV: ein Fallbericht

BMC Infectious Diseases Band 23, Artikelnummer: 560 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Talaromykose ist eine häufige invasive Pilzerkrankung bei HIV-Patienten. Allerdings ist der Zusammenhang mit der Knochenzerstörung bei AIDS-Patienten mit Talaromykose ungewöhnlich.

Dieser Bericht behandelt den Fall eines 38-jährigen männlichen AIDS-Patienten, der gleichzeitig mit Talaromyces marneffei und Salmonellen infiziert war. Der Fall, bei dem es um Knochenzerstörung ging, wurde mittels metagenomischer Next-Generation-Sequenzierung (mNGS) identifiziert. Nach der Behandlung mit einer Kombination aus Amphotericin B und Piperacillin-Tazobactam verbesserte sich die Ellenbogenbewegung des Patienten deutlich. Bildgebende Untersuchungen zeigten, dass das Fortschreiten der Knochenzerstörung zum Stillstand gekommen war.

Knochenschäden aufgrund einer Talaromyces marneffei-Infektion sind bei HIV-positiven Patienten selten. Daher müssen medizinische Fachkräfte auf mögliche Knochenläsionen im Zusammenhang mit dieser Art von Infektion achten. Eine schnelle Diagnose und eine antimikrobielle Behandlung sind von entscheidender Bedeutung.

Peer-Review-Berichte

Talaromyces marneffei (T. marneffei), früher bekannt als Penicillium marneffei, ist ein opportunistischer Krankheitserreger, der in südostasiatischen Regionen, darunter China, Thailand, Vietnam, Laos, Myanmar und Indien, verbreitet ist [1]. Der Erreger kann Talaromykose (TSM) verursachen, eine potenziell tödliche Krankheit, die durch einen schleichenden Beginn und komplexe, variable Symptome gekennzeichnet ist. Es kann die Haut, die Atemwege, das Verdauungssystem und das retikuloendotheliale System infizieren und zu einer lokalisierten oder disseminierten Infektion führen. Die erstmals 1984 in Thailand gemeldete Knochenzerstörung durch T. marneffei ist äußerst selten [2, 3]. Über eine Koinfektion von Knochen und Gelenken wurde nie berichtet.

In diesem Bericht stellen wir einen Fall einer T. marneffei-Infektion vor, die Knochen und Gelenke eines AIDS-Patienten betraf. Wir überprüfen auch die klinischen Merkmale, um das klinische Verständnis zu verbessern.

Ein 38-jähriger Mann wurde in unser Krankenhaus eingeliefert. Er litt seit zwei Monaten unter Hautausschlag und hatte einen halben Tag lang ungewöhnliches Verhalten. Dieses Verhalten war dadurch gekennzeichnet, dass der Patient nur in Unterwäsche an seiner Tür stand, mit sich selbst redete und verwirrt wirkte. Er hatte auch eine Vorgeschichte unsicherer Sexualpraktiken.

Die körperliche Untersuchung ergab folgende Befunde: eine Temperatur von 38,9 °C, eine Pulsfrequenz von 144 Schlägen/min, eine Atemfrequenz von 40 Atemzügen/min und ein Blutdruck von 90/55 mmHg. Der Patient zeigte Anzeichen eines Delirs mit unkonzentriertem Blick, irrelevanten Reaktionen und Nackenwiderstand. Im Nacken, in den Achselhöhlen und in der Leiste wurden tastbare oberflächliche Lymphknoten mit einer Größe von jeweils etwa 1,5 x 1 cm gefunden. Diese Knoten waren unregelmäßig angeordnet, weich und hatten eine gute Bewegungsfreiheit. Im Gesicht und am Rumpf des Patienten war eine beträchtliche Anzahl nekrotischer Papeln sichtbar (Abb. 1).

Laboruntersuchungen ergaben niedrige Werte von Hämoglobin (97 g/L), Leukozyten (2,5 × 109/L) und Blutplättchen (49 × 109/L). Hohe Werte wurden für C-reaktives Protein (159,27 mg/L) und Milchsäure (7,04 mmol/L) beobachtet. Der Anti-HIV-Antikörper war positiv und die CD4-T-Zellzahl des Patienten betrug 6 Zellen/ml. Der HIV-RNA-Spiegel des Patienten betrug 8,76 × 104 IU/ml.

Weitere Blutuntersuchungen, darunter solche auf Cytomegalievirus-DNA, Toxoplasma-IgM und Kryptokokken-Kapselpolysaccharid-Antigen, lagen im Normbereich. Parvovirus-B19-IgG/IgM- und Plasma-Reagin-Schnelltests (RPR) waren negativ.

Das Gesicht des Patienten weist zahlreiche nekrotische Papeln auf

Angesichts des abnormalen Verhaltens des Patienten und der Tatsache, dass im CT-Scan des Kopfes keine signifikanten Anomalien festgestellt wurden, führten wir eine Untersuchung der Lumbalpunktion durch. Die Liquor cerebrospinalis (CSF) war blassgelb, mit deutlich erhöhten Proteinwerten (2369 mg/L) und Zellzahl (kernhaltige Zellen: 600 × 104/L, 90 % Neutrophile), aber verringerter Glukose (1,1 mmol/L) und Chlorid (112 mmol/L) Werte. Alle anderen Liquortests, einschließlich IgG, IgM, IgA und ADA, lagen im Normbereich. Tests auf CMV-DNA, Tintenflecken im Liquor, Cryptococcus-Kapselpolysaccharid-Antigen und säurefeste Bazillen ergaben negative Ergebnisse.

Die Computertomographie (CT) des Brustkorbs zeigte mehrere vergrößerte Lymphknoten (abdominal, retroperitoneal, bilateral axillär und supraklavikulär). Blutkulturen wurden positiv auf Talaromyces marneffei (identifiziert nach 6 Tagen Kultur) und Salmonellen (identifiziert nach 3 Tagen Kultur) getestet. Gleichzeitig deutete die Liquorkultur auf eine Salmonelleninfektion hin. Die Kulturergebnisse zeigten eine multiresistente Salmonella der Gruppe D, resistent gegen Ampicillin und Sulbactam, Gentamicin, Amikacin, Cefazolin, Cefotetan und Tobramycin, aber empfindlich gegenüber Piperacillin-Tazobactam, Ceftazidim, Ciprofloxacin, Ceftriaxon, Cefepim, Imipenem, der Verbindung Sulfamethoxazol und Ertapenem und Aztreonam.

Dem Patienten im septischen Schock wurde umgehend eine aggressive antiseptische Schocktherapie mit empirischer Behandlung verabreicht. Gleichzeitig erhielt er 10 Tage lang eine antimykotische Therapie mit intravenösem Voriconazol (200 mg zweimal täglich) und 10 Tage lang intravenöses Meropenem (2 g alle 12 Stunden) aufgrund der Schwere seiner Erkrankung, bei der gleichzeitig eine Meningitis mit einer Sepsis einherging. Es folgten 23 Tage lang orales Voriconazol (200 mg zweimal täglich) und intravenöses Ceftriaxon (2 g alle 12 Stunden). Während des Krankenhausaufenthaltes wurde kontinuierlich eine symptomatische Behandlung durchgeführt. Mit aktiver Behandlung und Grundversorgung erreichte der Patient eine vollständige Remission von Fieber und Delir. Es wurde keine Biopsie des Ausschlags durchgeführt, der sich mit der Behandlung allmählich besserte. Nachdem sich die Infektionskontrolle relativ stabilisiert hatte (2 Wochen nach Aufnahme), wurde eine antivirale Therapie mit Tenofovir, Lamivudin und Dolutegravir eingeleitet.

Unerwarteterweise traten drei Wochen nach Beginn der Behandlung leichte Schwellungen und Schmerzen am linken Ellenbogen des Patienten auf. Zu diesem Zeitpunkt zeigten anteroposteriore und seitliche Röntgenaufnahmen des linken Ellenbogengelenks eine regelmäßige Knochenanordnung, eine vollständige Knochenstruktur, eine normale Form und keinen Dichteunterschied. Das Gelenk war in Position und es wurden keine offensichtlichen Anomalien im Weichgewebe festgestellt. Der Ultraschall ergab keine signifikanten Anomalien in den Achsel-, Brachial-, Basilikum- und mittleren Kubitalvenen der linken oberen Extremität.

In der darauffolgenden Woche traten weitere Gelenksymptome auf. Die linken Knie- und Ellenbogengelenke waren geschwollen, empfindlich bei Berührung und zeigten einen eingeschränkten Bewegungsbereich in Beugung und Streckung. Die Magnetresonanztomographie (MRT) des linken Knies zeigte zahlreiche fleckige lange T1- und lange T2-Signalläsionen in den Knieknochen mit unklaren Rändern. Im Gelenkraum und in den oberen Schleimbeuteln des Abdomens wurde ein großes Flüssigkeitssignal beobachtet, und in den umliegenden Muskeln und Weichteilen wurde eine Schwellung beobachtet (Abb. 2 und 3).

Die MRT des linken Kniegelenks zeigte zahlreiche fleckige lange T1- und lange T2-Signalläsionen in den Knieknochen mit undeutlichen Rändern. Im Gelenkraum und in den Schleimbeuteln im Oberbauch wurden zahlreiche Flüssigkeitssignale festgestellt, begleitet von einer Schwellung der umgebenden Muskeln und Weichteile

Die Querachsen-MRT des linken Kniegelenks zeigte zahlreiche fleckige lange T1- und lange T2-Signalläsionen in den Knieknochen mit undeutlichen Rändern. Im Gelenkraum und in den Schleimbeuteln im Oberbauch wurden zahlreiche Flüssigkeitssignale festgestellt, begleitet von einer Schwellung der umgebenden Muskeln und Weichteile

Flüssigkeitsansammlung in der Gelenkhöhle und im Schleimbeutel suprapatellar des linken Knies. Die MRT des linken Ellenbogengelenks zeigte diffuse lange T1- und lange T2-Signale in jeder Gruppe der Osteoplasie des linken Ellenbogens. Im Muskelgewebe rund um den linken Ellenbogen wurden große Abschnitte langer T2-Signale beobachtet, mit verschwommenem Muskelraum, Flecken langer T2-Signale in der Trizepssehne und einer erheblichen Flüssigkeitsmenge im linken Ellenbogengelenkraum (Abb. 4). Der CT-Scan des linken Ellenbogengelenks zeigte einen Erosionsbereich mit verringerter Dichte am unteren Ende des Humerus und der Olecranon-Kortex der Ulna. Die Trabekelstruktur war desorganisiert, der linke Ellenbogen war richtig positioniert, das umgebende Weichgewebe war geschwollen und im Gelenkraum war Flüssigkeit sichtbar (Abb. 5).

Die MRT des linken Ellenbogengelenks zeigte diffuse lange T1- und lange T2-Signale in jeder Gruppe von Osteoplasien des linken Ellenbogens, große Scheiben langer T2-Signale im umgebenden Muskelgewebe, verschwommenen Muskelraum, Flecken langer T2-Signale in der Trizepssehne und signifikante Flüssigkeitsansammlung im linken Ellenbogengelenkraum

Der CT-Scan des linken Ellenbogengelenks zeigte einen Bereich mit reduzierter Wurmerosionsdichte am unteren Ende des Oberarmknochens und in der Olekranonrinde der Ulna. Die Trabekelstruktur war desorganisiert, der linke Ellenbogen war richtig positioniert, das umgebende Weichgewebe war geschwollen und im Gelenkraum war Flüssigkeit sichtbar

Wir suchten die Hilfe eines Orthopäden auf, um eine Arthrozentese des Ellenbogengelenks und des Knies durchzuführen. Die Ergebnisse zeigten eine erhöhte Zellzahl (die kernhaltige Zellzahl betrug 7200 × 104/L, Neutrophile 79 %) im linken Kniegelenk. In ähnlicher Weise zeigte die Punktionsflüssigkeit des linken Ellenbogengelenks erhöhte Zellwerte (die kernhaltige Zellzahl betrug 96.044 × 104/l, Neutrophile 77 %), was die Diagnose einer Arthrose unterstützte. Die ätiologische Untersuchung der Punktionsflüssigkeitstests, einschließlich Brucella-, HLA-B27-, Autoantikörper-, Vaskulitis-, säurefester Bazillen-, Pilz- und Bakteriennachweis, lieferte keine aussagekräftigen Informationen. Dennoch zeigte die MRT des Gelenks eine Schwellung und einen Erguss im linken Ellenbogengelenkraum sowie eine fortschreitende Knochenzerstörung am linken unteren Ende des Oberarmknochens und am linken Olecranon. Während dieser Zeit der Gelenkbeschwerden zeigte der Patient Normotonie, Fieber (die Temperatur erreichte wiederholt 38,8 °C) und eine Herzfrequenz von 80–120. Seine Atmung und Blutsauerstoffsättigung blieben stabil.

Unter solchen Bedingungen führten wir eine metagenomische Next-Generation-Sequenzierung (mNGS) durch, um potenzielle Krankheitserreger in der Punktionsflüssigkeit aufgrund des Krankheitsverlaufs zu identifizieren. Angesichts des Fehlens einer Standardinterpretationsmethode für mNGS-Ergebnisse und der gemeldeten Parametervielfalt über verschiedene Sequenzierungsplattformen hinweg verwendeten wir zur Interpretation GenSeizer™-basierte mNGS-Ergebnisse. Die Ergebnisse ergaben 8000 T. marneffei- und 300 Salmonella-spezifische Sequenzen. Folglich haben wir seine endgültige Diagnose auf eine durch T. marneffei und Salmonellen verursachte Pilzarthritis angepasst. Es wurde angenommen, dass die infektionshemmende Wirkung von Ceftriaxon und Voriconazol im Frühstadium nicht gut war. Wir stellten seine Behandlung auf eine intravenöse Injektion von Amphotericin B (0,5 mg/(kg·d) für einen Monat) und Piperacillin-Tazobactam um. Aufgrund der schlechten Leistung von Ceftriaxon-Natrium in den vorläufigen Ergebnissen wechselten wir aufgrund des Resistenzmusters zu Piperacillin/Tazobactam. Die Symptome der geschwollenen Gelenke des Patienten verbesserten sich nach einem Monat der Aufnahme nach einer umfassenden Antiinfektionsbehandlung und er normalisierte sich wieder. Nach der Entlassung setzte er die Behandlung mit Itraconazol und Cefixim fort. Bei einer zweimonatigen Nachuntersuchung beobachteten wir eine deutliche Verbesserung der Ellenbogenbewegung. Bildgebende Befunde ließen kein weiteres Fortschreiten der Knochenzerstörung erkennen. Die HIV-RNA lag unter den nachweisbaren Werten und die CD4 + T-Zahl stieg auf 22/µl.

Talaromyces marneffei ist ein schwerer, äußerst pathogener Pilz. Es weist einen seltenen Dimorphismus mit einem Hyphenzustand (Vermehrungsphase) bei 25 bis 28 °C und einem Hefezustand (pathogene Phase) bei 37 °C auf. Die Bambusratte ist der natürliche Wirt des Pilzes. Talaromyces marneffei ist die häufigste invasive Pilzerkrankung bei HIV-infizierten Patienten in südostasiatischen Ländern und Südchina und tritt häufig bei immungeschwächten Personen auf. Beim Eindringen in den menschlichen Körper wird T. marneffei zunächst von mononukleären Makrophagen verschlungen, wo es sich innerhalb dieser Makrophagen vermehrt und über das retikuloendotheliale System verbreitet. In den letzten 20 Jahren ist die Zahl immundefizienter Wirte aufgrund des weit verbreiteten Einsatzes von Immunsuppressiva, Organtransplantationen, AIDS usw. gestiegen, was zu einem Anstieg der Talaromyces-marneffei-Krankheit geführt hat. Aufgrund fehlender spezifischer klinischer Merkmale bleibt die Fehldiagnosequote jedoch weiterhin hoch, was häufig zu verschiedenen Komplikationen und einer hohen Sterblichkeitsrate führt.

Eine Infektion mit Talaromyces marneffei kann als lokalisiert oder disseminiert kategorisiert werden. Lokalisierte Infektionen beschränken sich häufig auf Läsionen in der Lunge, der Haut und den Lymphknoten – den ursprünglichen Invasionsstellen des Erregers – mit negativer Blutkultur. Eine disseminierte Infektion ist äußerst tödlich und führt zu atypischen Frühsymptomen wie wiederkehrendem Fieber, Husten, Auswurf, Abmagerung und Anämie. Mit fortschreitender Infektion können sich die Bakterien über Lymphe oder Blut in verschiedene Körperorgane ausbreiten und dort abszessartige Läsionen in der Haut, im Gehirn, im Knochenmark und in inneren Organen verursachen.

Die aktuellen Standardbehandlungsschemata für Talaromykose-Patienten sind Amphotericin B (0,7–1,0 mg/kg/Tag für 2 Wochen) und Itraconazol (200 mg zweimal täglich für 10 Wochen). Amphotericin B ist jedoch stark nephrotoxisch und kann andere Nebenwirkungen verursachen. In der einschlägigen Literatur wird kein signifikanter Unterschied in der Mortalität zwischen der Amphotericin-B- und der Itraconazol-Gruppe bei Beginn einer intravenösen Therapie bei AIDS-Patienten mit Talaromyces marneffei berichtet [4]. In einer anderen Studie wurde Voriconazol zur Behandlung von sieben Fällen von disseminierter Talaromycosis marneffei eingesetzt, was zu einer deutlichen Linderung der Symptome führte. Diese Studie legt nahe, dass Voriconazol bei der Behandlung von Talaromycosis marneffei genauso wirksam ist wie Amphotericin B und Itraconazol und dass Voriconazol bei der Behandlung von Talaromykose weniger toxisch und sicherer ist. Daher könnte Voriconazol auch eine bevorzugte Behandlungsoption für Talaromykose sein [5].

Talaromykose in Kombination mit Knochenzerstörung tritt vor allem bei Nicht-AIDS-Patienten auf. Eine retrospektive Studie aus China umfasste 100 Patienten, bei denen disseminiertes PSM diagnostiziert wurde, darunter 65 HIV-infizierte Patienten und 35 HIV-negative Patienten. Nur 14 Patienten hatten osteolytische Läsionen, alle waren HIV-negativ [6]. Röntgenaufnahmen und CT-Scans zeigten mehrere Strahlungen wie erosive Knochenzerstörung, Periosthyperplasie, Frakturen und Schwellung des umgebenden Weichgewebes. Knochenschmerzen sind ein charakteristisches Symptom von Patienten mit Knochenzerstörung. Ein hohes Risiko besteht bei jungen und mittleren Menschen mit Grunderkrankungen und einem langen Krankheitsverlauf [7]. Wir haben beschrieben, was unserer Meinung nach der erste Bericht über eine durch Talaromyces marneffei und Salmonellen verursachte osteoartikuläre Verletzung bei einer HIV-positiven Person ist. Das Erscheinungsbild, die Diagnose und die Behandlung einer osteoartikulären Verletzung unterschieden sich nicht wesentlich im Vergleich zu koinfizierten Nicht-HIV-Fällen.

Allerdings kommt es bei der Talaromykose häufig erst spät im Krankheitsverlauf zu einer Knochenzerstörung, was eine frühzeitige Diagnose erforderlich macht. mNGS kann eine große Anzahl von DNA-Molekülen gleichzeitig sequenzieren und innerhalb von 24 bis 72 Stunden Ergebnisse liefern. Die Diagnose erfolgt durch Integration und Analyse aller Nukleinsäuresequenzen von Isolaten und Wirten sowie durch die Bestimmung der Art und Häufigkeit von Mikroorganismen in Verbindung mit klinischen Merkmalen. mNGS kann infektiöse Krankheitserreger unbekannter Herkunft in Proben wie Blut, Knochenmark und Magen-Darm-Trakt erfolgreich identifizieren. Im Vergleich zu kulturbasierten Methoden bietet mNGS erhebliche Vorteile hinsichtlich hoher Nachweiseffizienz und -geschwindigkeit. Die Nachweisgenauigkeit und Positivrate von Mikroorganismen mit mNGS sind höher [8]. Liu [9] berichtet, dass die diagnostische Sensitivität von mNGS 100 % und die Spezifität 98,7 % beträgt.

Klinisch sollten zuerst Histopathologie, Färbung und Kulturen durchgeführt werden. Wenn diese Tests keine spezifischen Organismen erkennen lassen, sollte mNGS als weiterer Test in Betracht gezogen werden. Bei Verdacht auf eine Infektion mit T. marneffei können Ärzte einen mNGS-Test durchführen, um die Diagnose zu bestätigen [10]. Bei Talaromykose-Patienten mit mehreren systemischen Läsionen sollten Ärzte die gleichzeitige Durchführung einer Histopathologie oder die Durchführung von mNGS-Kulturen an mehreren Stellen in Betracht ziehen. Ärzte sollten den Krankheitsverlauf genau überwachen, um das Auftreten klinischer Fehldiagnosen oder verpasster Diagnosen zu reduzieren.

Darüber hinaus trat in dem Bericht eine osteoartikuläre Infektion des Patienten nach HAART auf, sodass es schwierig war, zwischen dem Immunrekonstitutions-Entzündungssyndrom (IRIS) und einer refraktären Infektion zu unterscheiden.

Knochenschäden aufgrund einer T. marneffei-Infektion sind bei HIV-positiven Patienten selten. Daher müssen medizinische Fachkräfte auf mögliche Knochenläsionen im Zusammenhang mit dieser Art von Infektion achten. Eine schnelle Diagnose und eine antimikrobielle Behandlung sind von entscheidender Bedeutung.

Die Rohdaten, die die Schlussfolgerungen dieses Artikels stützen, werden von den Autoren ohne unangemessenen Vorbehalt zur Verfügung gestellt. Für Datenanfragen wenden Sie sich bitte an [email protected].

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Die Autoren möchten den Mitarbeitern der HIV/AIDS-Station des angegliederten Hangzhou Xixi Hospital der Zhejiang University School of Medicine ihren Dank aussprechen.

Diese Arbeit wurde vom Zhejiang Traditional Chinese Medicine Science and Technology Program of China finanziert (Fördernummer: 2022ZB292). Die finanzierende Einrichtung spielte keine Rolle bei der Konzeption, Sammlung, Analyse, Interpretation von Daten oder der Erstellung des Manuskripts der Studie.

Abteilung II für Infektionskrankheiten, angegliedertes Hangzhou Xixi Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, China

Lele Yu, Binhai Zhang, Jinchuan Shi, Mengyan Wang und Hu Wan

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Alle Autoren haben zur Konzeption und Gestaltung der Studie beigetragen. Lele Yu, Binhai Zhang und Hu Wan waren an der klinischen Behandlung dieses Patienten beteiligt. Jinchuan Shi und Mengyan Wang sammelten die Daten des Patienten. Lele Yu hat den Artikel geschrieben. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Hu Wan.

Der Teilnehmer erteilte eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an dieser Studie.

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Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Yu, L., Zhang, B., Shi, J. et al. Osteoartikuläre Infektion durch Talaromyces Marneffei und Salmonellen bei einer Person mit HIV: ein Fallbericht. BMC Infect Dis 23, 560 (2023). https://doi.org/10.1186/s12879-023-08554-9

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Eingegangen: 16. Februar 2023

Angenommen: 22. August 2023

Veröffentlicht: 28. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-023-08554-9

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